Activación de TAS2R14 por sabores amargos y colesterol intracelular

Los receptores de sabor amargo, en particular TAS2R14, desempeñan roles importantes en la capacidad de distinguir una amplia variedad de sustancias amargas, desde componentes alimenticios hasta agentes farmacéuticos. TAS2R14 también está ampliamente presente en tejidos extra-gustativos, lo que sugiere que tiene funciones adicionales en diversos procesos fisiológicos y posibles aplicaciones terapéuticas. En este estudio, presentamos estructuras de TAS2R14 obtenidas mediante microscopía electrónica de criomicroscopía en complejo con ácido aristolóquico, ácido flufenámico y un compuesto 28.1, en conjunto con diferentes subtipos de proteínas G. De manera única, se observa una molécula de colesterol ocupando lo que suele ser un sitio ortostérico en los GPCR de clase A. Los tres agonistas potentes se unen, individualmente, a los bolsillos intracelulares, lo que sugiere un mecanismo de activación distinto para este receptor. El análisis estructural completo, combinado con estudios de mutagénesis y simulaciones dinámicas moleculares, ilustran el amplio espectro de reconocimiento de ligandos y activación del receptor a través de múltiples sitios de unión de ligandos complejos. Además, nuestro estudio revela los modos específicos de acople de TAS2R14 con las proteínas gustducina y G. Estos hallazgos serán fundamentales para avanzar en nuestro conocimiento sobre la percepción del sabor amargo y sus implicaciones más amplias en la biología sensorial y el descubrimiento de fármacos.