Un nuevo sistema de edición genética podría tratar enfermedades cerebrales raras de forma efectiva
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un trastorno cerebral raro causado por proteínas mal plegadas, que pueden ser suprimidas por un nuevo sistema de edición.Crédito: Zephyr/Science Photo Library
Una herramienta de edición molecular lo suficientemente pequeña como para ser entregada al cerebro detiene la producción de proteínas que causan enfermedades priónicas, un grupo raro pero mortal de trastornos neurodegenerativos.
El sistema, conocido como Histone tail acoplado para la liberación de autoinhibición de metiltransferasa (CHARM), cambia el ‘epigenoma’, una colección de etiquetas químicas que se adhieren al ADN y afectan la actividad génica. En ratones, CHARM silenció el gen que produce las proteínas dañinas que causan la enfermedad priónica en la mayoría de las neuronas a lo largo del cerebro sin alterar la secuencia genética.
CHARM es el primer paso hacia el desarrollo de un tratamiento seguro y eficaz de ‘una vez y listo’ para reducir los niveles de las proteínas causantes de la enfermedad, dice Madelynn Whittaker, una bioingeniera de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Los hallazgos se publicaron hoy en Science1.
La edición ‘epigenética’ reduce el colesterol en ratones
“El sistema aborda desafíos significativos enfrentados con sistemas de edición epigenética anteriores”, dice Whittaker, quien coescribió un artículo de perspectiva adjunto en Science. Los desafíos incluyen reducir la toxicidad de las herramientas de edición y entregarlas a las células sin comprometer su potencia, añade.
Las enfermedades priónicas son causadas por proteínas priónicas mal plegadas (PrPs), que se agrupan y destruyen las neuronas. Esto puede llevar a condiciones como la insomnia familiar fatal, una enfermedad genética rara que impide a las personas dormir y resulta en la muerte. Aunque las enfermedades priónicas son incurables, los fármacos conocidos como oligonucleótidos antisentido (ASOs) han mostrado cierta promesa. Estas moléculas cortas de hebra sencilla se unen a secuencias de ARN mensajero defectuosas y aumentan o reducen la expresión proteica. Estudios previos en ratones infectados con versiones mal plegadas de PrP han demostrado que los ASOs reducen la expresión de estas proteínas y prolongan la vida2. Pero los fármacos requieren varias inyecciones para producir un efecto terapéutico a largo plazo y pueden resultar en efectos adversos, como daño hepático, dice Whittaker.
En 2021, Jonathan Weissman, un bioquímico del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, y sus colegas desarrollaron CRISPRoff3 – una herramienta de edición que agrega una etiqueta química, llamada grupo metilo, a la hebra de ADN, lo que reduce la actividad génica sin alterar el genoma. Pero la herramienta no puede ser entregada a células cerebrales, porque sus componentes genéticos son demasiado grandes para caber en un virus adenoasociado (AAV), un vehículo común para transportar terapias génicas dentro de las células. “El desafío real fue la entrega”, dice Weissman.
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Para abordar esto, Weissman y sus colegas desarrollaron CHARM, que utiliza moléculas llamadas proteínas de dedo de zinc para guiarse hacia genes objetivos. Estas proteínas son lo suficientemente pequeñas como para ser entregadas en un vector AAV.
Los investigadores ajustaron CHARM para reclutar y activar componentes de metiltransferasas de ADN; moléculas que se encuentran dentro de las células y agregan grupos metilo al ADN, lo que altera la expresión génica. Esto reduce los efectos tóxicos asociados con la adición de moléculas que provienen del exterior de la célula, dice Weissman. “Lo único que cambiamos en la célula fue su capacidad para expresar la proteína priónica,” dice.
Cuando los investigadores entregaron CHARM a los cerebros de ratones sanos, descubrieron que reducía la expresión de PrP en más del 80% en todo el cerebro, mucho más que el nivel mínimo requerido para producir un efecto terapéutico. Weissman y su equipo también diseñaron CHARM para apagarse después de haber completado su trabajo de silenciamiento génico, lo que evitó que se copiara a sí mismo y pudiera llevar a efectos no deseados dañinos.
El equipo detrás de CHARM incluye a Sonia Vallabh y su esposo, Eric Vallabh Minikel, científicos de priones en el Instituto Broad del MIT y Harvard en Cambridge. Vallabh heredó la mutación responsable de la insomnia familiar fatal, y hace doce años, Vallabh y Minikel cambiaron de carrera para investigar tratamientos para la enfermedad. Vallabh dice que CHARM le brinda una “tremenda optimismo”. Añade que el desarrollo de fármacos suele ser lento, pero el trabajo demuestra lo rápido que pueden desarrollarse nuevos enfoques con el equipo adecuado. “Lo que se puede lograr en poco tiempo es increíble”, dice Vallabh. “Hace apenas dos años y un mes que nos acercamos a Jonathan con la idea de trabajar juntos, y aquí estamos.”
CHARM también tiene el potencial de tratar otras enfermedades causadas por la acumulación de proteínas anormales, como el Parkinson y el Alzheimer, agrega Weissman. “Sabemos que el silenciamiento epigenético funciona para no todos los genes, pero la mayoría de los genes,” dice.
Jacob Goell, un investigador que desarrolla herramientas de edición del epigenoma en la Universidad Rice en Houston, Texas, es optimista de que CHARM algún día llegará a la clínica. Pero se necesita más trabajo para evaluar cómo interactúa la herramienta y los cambios que crea con la maquinaria genética de las células, especialmente en períodos más largos, añade.
El siguiente paso es investigar cómo CHARM funcionará en un vector AAV que pueda dirigirse a las neuronas en el cerebro humano. “Ese es el próximo gran desafío,” dice.