Facilitación de una ruta SN2 mediante preorganización geométrica

Los mecanismos de sustitución nucleofílica bimolecular (S2) ocupan un lugar central en el desarrollo histórico y la enseñanza del campo de la química orgánica. A pesar de la importancia de las vías S2 en la síntesis, el control catalítico de las vías iónicas S2 es raro y notablemente poco común incluso en la biocatálisis, lo que refleja el hecho de que cualquier interacción electrostática entre un catalizador y el par iónico reaccionante necesariamente estabiliza su carga y, por extensión, reduce la reactividad polar. Las enzimas halogenasas nucleofílicas navegan por este equilibrio desolvatando y posicionando el nucleófilo halógeno de manera precisa en la trayectoria de S2, utilizando la preorganización geométrica para compensar la atenuación de la nucleofílicidad. Aquí mostramos que un pequeño catalizador (646 Da) donante de enlaces de hidrógeno (HBD) acelera el paso S2 de una reacción enantioselectiva de Michaelis-Arbuzov al recapitular el principio de preorganización geométrica utilizado por las enzimas.

Las investigaciones mecanísticas y computacionales revelan que el HBD disminuye la reactividad del nucleófilo cloruro pero acelera el paso de desalquilación determinante de la velocidad al reorganizar tanto el catión de fosfonio como el anión cloruro en una geometría que está lista para entrar en el estado de transición S2. Esta nueva reacción enantioselectiva de Arbuzov ofrece un acceso altamente enantioselectivo a una variedad de H-fosfinatos, que a su vez son bloques de construcción P-estereogénicos versátiles adecuados para una miríada de derivatizaciones. Este trabajo constituye, hasta donde sabemos, la primera demostración de enantiocontrol catalítico del paso de desalquilación del fosfonio, estableciendo una nueva plataforma para la síntesis de compuestos P-estereogénicos.